Science：靶向肺泡巨噬細胞的過氧化物酶體有望治療新冠病毒等呼吸道病毒感染引起的肺部問題

2025年3月7日，弗吉尼亞大學醫(yī)學院孫杰教授團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae的論文。研究人員發(fā)現(xiàn)包括新冠和流感在內(nèi)的嚴重病毒感染會嚴重損害肺泡巨噬細胞（AM）的一種關(guān)鍵細胞器——過氧化物酶體（Peroxisomes）。肺泡巨噬細胞在組織損傷后負責指導肺部修復，但其修復能力因過氧化物酶體的丟失而受到嚴重限制。該研究揭示了肺泡巨噬細胞中過氧化物酶體（peroxisome）在促進肺泡再生、抑制異常炎癥及防止肺纖維化中的關(guān)鍵作用，提出了基于過氧化物酶體靶向治療新冠急性后遺癥（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC） 或“長新冠"的新策略。

介紹：

嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 （SARS-CoV-2） 感染可引起急性表現(xiàn)和長期并發(fā)癥。這些 SARS-CoV-2 感染或長期 Covid 的急性后遺癥 （PASC） 已影響全球超過 6000 萬人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后也觀察到類似的慢性后遺癥。盡管抗病毒和抗炎療法取得了進展，但我們?nèi)狈︶槍乐夭《緭p傷后組織再生和恢復的有效干預措施，以最大限度地減少慢性宿主病的發(fā)展。肺泡損傷后，上皮祖細胞（包括高度表達細胞角蛋白 8 （KRT8） 的移行祖細胞）的出現(xiàn)是肺修復過程的標志。然而，這些細胞的失調(diào)持久性可導致病理性組織重塑和纖維化，這是病毒后慢性肺后遺癥的特征。調(diào)節(jié)感染后發(fā)育不良 KRT8 細胞發(fā)展和持續(xù)的免疫機制尚不清楚。

原理：

巨噬細胞在病毒感染后的抗病毒免疫、肺部炎癥和組織修復中至關(guān)重要。過氧化物酶體是參與脂質(zhì)代謝和細胞氧化還原平衡的細胞器，與線粒體等其他細胞器相比，經(jīng)常被忽視。在小鼠感染模型中，我們檢查了包括 SARS-CoV-2 在內(nèi)的呼吸道病毒感染后體內(nèi)巨噬細胞過氧化物酶體區(qū)室的動態(tài)變化。我們還研究了過氧化物酶體如何在體內(nèi)病毒損傷后調(diào)節(jié)巨噬細胞炎癥和修復肺部功能。此外，我們評估了藥理學增強過氧化物酶體生物發(fā)生是否可以作為一種促修復治療方法來緩解感染后的急性和慢性宿主病癥。

結(jié)果：

正如生物信息學和免疫熒光分析所揭示的那樣，嚴重的新冠顯著重塑了過氧化物酶體區(qū)室，減少了小鼠肺巨噬細胞中過氧化物酶體的數(shù)量。我們發(fā)現(xiàn)干擾素信號增加，尤其是 IFNγ 信號傳導，抑制過氧化物酶體生物發(fā)生，并通過巨噬細胞中的自噬 （過氧化物酶體的自噬） 促進過氧化物酶體降解。選擇性耗竭巨噬細胞過氧化物酶體的小鼠模型表明，過氧化物酶體對于嚴重病毒損傷后解決炎癥和促進肺泡再生至關(guān)重要。從機制上講，過氧化物酶體表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝的細胞類型特異性調(diào)節(jié)，增強線粒體健康并支持 2 型肺泡 （AT2） 細胞自我更新的巨噬細胞修復計劃。然而，巨噬細胞過氧化物酶體功能障礙導致炎癥小體激活增加和通過 Gasdermin D 孔過度釋放 IL-1β。持續(xù)的 IL-1β 產(chǎn)生隨后導致發(fā)育不良的 KRT8 過渡上皮祖細胞在肺中積累，從而驅(qū)動急性 SARS-CoV-2 感染后的慢性組織病理和纖維化重塑。在 PASC 肺纖維化人類患者和相關(guān)小鼠模型的肺部觀察到慢性過氧化物酶體損傷。值得注意的是，在我們的小鼠模型中，使用 4-苯丁酸鈉 （4-PBA） 對過氧化物酶體生物發(fā)生的藥理學增強恢復了巨噬細胞中的過氧化物酶體功能，減輕了肺部炎癥和纖維化，并增強了病毒感染后的肺泡再生。

結(jié)論：

這項研究表明，嚴重的呼吸道病毒感染可以減少過氧化物酶體生物發(fā)生，并促進過氧化物酶體降解以響應干擾素水平升高。我們的研究結(jié)果表明，過氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細胞介導的肺部炎癥消退和組織再生的重要調(diào)節(jié)因子。因此，巨噬細胞中的過氧化物酶體功能障礙會導致新冠后嚴重急性發(fā)病率和慢性組織后遺癥的發(fā)展。靶向過氧化物酶體生物發(fā)生或增強過氧化物酶體代謝功能是一種很有前途的治療方法，可以減輕呼吸道病毒感染的長期后果，并有可能改善 PASC 患者的健康結(jié)果。

過氧化物酶體（Peroxisomes） 是一類多功能細胞器，在脂質(zhì)代謝和細胞氧化還原平衡中發(fā)揮重要作用。然而，相較于線粒體 （mitochondria） 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （endoplasmic reticulum, ER） 等細胞器，過氧化物酶體的功能長期以來未受到足夠關(guān)注。已有研究表明，過氧化物酶體在體外可支持抗微生物天然免疫，但其在病毒感染及宿主抗病毒免疫中的動態(tài)調(diào)控及功能機制仍缺乏深入的體內(nèi)相關(guān)研究。該研究團隊通過生物信息學研究發(fā)現(xiàn)，在健康肺組織（包括人類和小鼠等）中，肺泡駐留巨噬細胞（alveolar macrophages, AMs）相比其他肺部細胞類型具有更高水平的過氧化物酶體相關(guān)基因表達。進一步分析新冠患者的肺泡灌洗液單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，聯(lián)合新冠患者肺移植組織切片染色和小鼠呼吸道病毒 （包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒IAV） 感染模型研究，研究人員發(fā)現(xiàn)在嚴重新冠感染的患者肺組織及動物模型中，肺泡巨噬細胞的過氧化物酶體數(shù)量顯著下降，并出現(xiàn)異常聚集，提示病毒感染可能引起肺泡巨噬細胞中過氧化物酶體的重塑，導致其功能損傷。進一步機制研究表明，過度活躍的干擾素信號，尤其是 IFNγ 信號，是引發(fā)過氧化物酶體重塑的關(guān)鍵因素，不僅抑制過氧化物酶體的生成，還通過促進過氧化物酶體自噬 （pexophagy） 加速其降解。

通過使用巨噬細胞過氧化物酶體選擇性敲除的小鼠模型，研究表明過氧化物酶體對于嚴重病毒損傷后的炎癥消退和肺泡再生至關(guān)重要。從機制上講，過氧化物酶體以細胞類型特異性的方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。它們增強線粒體健康，進而支持巨噬細胞介導的肺泡 2 型（AT2）細胞的自我更新，這是肺泡修復的關(guān)鍵過程。然而，巨噬細胞過氧化物酶體功能障礙會導致炎癥小體激活增加。這會通過 Gasdermin D 孔導致 IL-1β 的過度釋放。持續(xù)的 IL-1β 產(chǎn)生會導致肺部表達 KRT8 的發(fā)育異常的過渡上皮祖細胞積累。這種積累在急性 SARS-CoV-2 感染后會引發(fā)慢性組織病變和纖維化重塑。

在患有 PASC 相關(guān)肺纖維化的人類患者的肺部以及相關(guān)小鼠模型中，均觀察到慢性過氧化物酶體損傷。值得注意的是，在小鼠模型中，使用 4-苯基丁酸鈉（4-PBA）進行藥物干預，增強過氧化物酶體的生物合成，可恢復巨噬細胞過氧化物酶體的功能。這種治療減輕了肺部炎癥和纖維化，并在病毒感染后促進了肺泡再生。

總之，這項研究揭示了嚴重的呼吸道病毒感染會因干擾素水平升高而減少過氧化物酶體的生物合成并促進其降解。過氧化物酶體是病毒損傷后巨噬細胞介導的肺部炎癥消退和組織再生的重要調(diào)節(jié)因子。巨噬細胞過氧化物酶體功能障礙會導致新冠后嚴重急性疾病和慢性組織后遺癥的發(fā)生。靶向過氧化物酶體生物合成或增強過氧化物酶體代謝功能，為減輕呼吸道病毒感染的長期后果提供了一種有前景的治療方法，有望改善 PASC 患者的健康狀況。

荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細胞清除。頻頻登刊Cell，Nature和Science。如需訂購，可以隨時聯(lián)系。技術(shù)支持可以聯(lián)系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業(yè)技術(shù)團隊給您單核巨噬細胞清除提供整套解決方案。

原始文獻：

Xiaoqin Wei et al.,Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae. Science. 387,eadq2509(2025). DOI:10.1126/science.adq2509