Science：胰島巨噬細(xì)胞-腸道真菌調(diào)控胰島β細(xì)胞發(fā)育

2025年3月7日，猶他大學(xué)June L. Round、W. Zac Stephens、L. Charles Murtaugh共同通訊，在國(guó)際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development的論文。新生兒出生后10-20天內(nèi)，特定真菌都柏林念珠菌（如Candida dubliniensis）可以激活影響巨噬細(xì)胞（Macrophages），巨噬細(xì)胞促使胰島β細(xì)胞（β cells）數(shù)量翻倍。這種早期微生物信號(hào)的影響如此深遠(yuǎn)，即便成年后遭遇高脂飲食挑戰(zhàn)，幼時(shí)接觸過(guò)保護(hù)性真菌的小鼠仍能保持很好的血糖調(diào)節(jié)能力。更驚人的是，當(dāng)研究者將7-12月大嬰兒的腸道菌群移植給小鼠，受體動(dòng)物的β細(xì)胞增殖能力提升了35%，這暗示人類(lèi)同樣存在代謝編程的"黃金時(shí)期"。來(lái)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的發(fā)育，從而改善小鼠的終身代謝健康。

介紹：

全身性葡萄糖穩(wěn)態(tài)取決于胰島素激素，胰島素僅由胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生。如果沒(méi)有足夠的胰島素，糖尿病就會(huì)接踵而至。β細(xì)胞團(tuán)在出生后迅速膨脹，以適應(yīng)成長(zhǎng)中嬰兒的代謝需求。通過(guò)研究出生后β細(xì)胞發(fā)育，我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的機(jī)制，要么在遺傳上易患糖尿病的個(gè)體中支持這一過(guò)程，要么刺激這些重要細(xì)胞在丟失后進(jìn)行內(nèi)源性替換。
與出生后 β 細(xì)胞擴(kuò)增同時(shí)，腸道微生物群的組成在不同階段多樣化，每個(gè)新階段都由不同的分類(lèi)群主導(dǎo)。獲得足夠多樣化的微生物群似乎可以預(yù)防兒童糖尿病;然而，所涉及的機(jī)制尚不清楚，我們尚不能將疾病易感性或保護(hù)的特定機(jī)制歸因于特定微生物。

原理：

我們之前已經(jīng)確定了刺激斑馬魚(yú)幼蟲(chóng)β細(xì)胞增殖的常駐微生物，但哺乳動(dòng)物的β細(xì)胞增殖受到更多限制，微生物群落不同。具體來(lái)說(shuō)，哺乳動(dòng)物微生物群經(jīng)歷了不同的發(fā)育多樣化步驟，其中不同的微生物分類(lèi)群在不同的時(shí)間占據(jù)主導(dǎo)地位。微生物群的多樣化與出生后 β 細(xì)胞增殖的短暫時(shí)期相吻合，這建立了足夠的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞群。因此，我們?cè)噲D檢驗(yàn)小鼠出生后β細(xì)胞發(fā)育在確定的微生物定植窗口期間受到特定微生物刺激的假設(shè)。。

結(jié)果：

通過(guò)在小鼠出生前和出生后生命的確定窗口系統(tǒng)地消融和恢復(fù)微生物群，我們確定了斷奶10 天前需要駐留微生物建立正常β細(xì)胞質(zhì)量的時(shí)間。使用抗生素和抗真菌藥物復(fù)制了這些觀察結(jié)果，表明細(xì)菌和真菌都會(huì)促進(jìn)宿主β細(xì)胞。我們還發(fā)現(xiàn)，來(lái)自 7 至 12 個(gè)月大的人類(lèi)嬰兒的糞便樣本強(qiáng)烈刺激小鼠β細(xì)胞質(zhì)量，而來(lái)自其他年齡組的樣本則沒(méi)有，這表明人類(lèi)也表現(xiàn)出β細(xì)胞促進(jìn)微生物的定植窗口。通過(guò)比較可以和不能引發(fā)β細(xì)胞發(fā)育的微生物群落，我們確定了足以促進(jìn)小鼠出生后β細(xì)胞擴(kuò)增的特定細(xì)菌和真菌分類(lèi)群 （大腸桿菌、雞腸球菌和）。在關(guān)鍵窗口對(duì)無(wú)菌和常規(guī)幼崽的胰島進(jìn)行 RNA 測(cè)序揭示了微生物在刺激巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)胰島中的必要作用。在我們的微生物候選者中，我們發(fā)現(xiàn) C. dubliniensis 定植能顯著地促進(jìn)了胰島巨噬細(xì)胞。此外，使用荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)了 都柏林念珠菌（C. dubliniensis） 的促 β 細(xì)胞效應(yīng)，表明需要巨噬細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)都柏林念珠菌（C. dubliniensis）在發(fā)育中的胰島中對(duì) β 細(xì)胞的促進(jìn)。C. dubliniensis 細(xì)胞壁修飾是該胰島-真菌信號(hào)軸的關(guān)鍵組成部分。我們還在小鼠模型中測(cè)試了 C. dubliniensis 緩解糖尿病的能力，發(fā)現(xiàn)它不僅可以降低疾病的患病率和嚴(yán)重程度，還可以促進(jìn)消融后成年動(dòng)物的 β 細(xì)胞恢復(fù)。

結(jié)論：

我們的研究確定了早期生命中一個(gè)關(guān)鍵窗口，此時(shí)需要特定微生物的瞬時(shí)富集才能促進(jìn)胰腺β細(xì)胞發(fā)育。細(xì)菌和真菌提供了足以促進(jìn)這一過(guò)程的重要線索。然而，這些線索的宿主感應(yīng)根據(jù)它們的微生物來(lái)源而有所不同，突出了已經(jīng)進(jìn)化以支持胰島素產(chǎn)生的不同宿主-微生物信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。我們描述了一種微生物群介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞依賴性機(jī)制，該機(jī)制支持從共生酵母中識(shí)別不同的細(xì)胞壁刺激，這可用作預(yù)防或逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞損失的工具。

為什么有些人天生就容易血糖失衡，而另一些人似乎擁有"吃不胖"的體質(zhì)？而答案，很可能就藏在每個(gè)人生命最初幾周接觸的微生物中。一項(xiàng)歷時(shí)五年的突破性研究發(fā)現(xiàn)：新生兒腸道中短暫存在的特定真菌微生物介導(dǎo)的，巨噬細(xì)以來(lái)的機(jī)制，竟能通過(guò)重塑胰腺發(fā)育，為我們的血糖健康奠定終身基礎(chǔ)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)改變了傳統(tǒng)認(rèn)知：曾被視作"致病菌"的念珠菌，某些菌株竟是代謝系統(tǒng)的天然守護(hù)者；而剖腹產(chǎn)、抗生素濫用等現(xiàn)代生活方式，可能正悄然關(guān)閉生命最初的健康密碼。隨著研究人員破譯微生物與人體對(duì)話的分子語(yǔ)言，一個(gè)預(yù)防糖尿病、肥胖等代謝疾病的新紀(jì)元正在開(kāi)啟——答案，就藏在每個(gè)人生命起點(diǎn)的“黃金窗口期"。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：無(wú)菌小鼠（Germ-Free, GF）的成年β細(xì)胞質(zhì)量比正常小鼠減少30%；在出生后10-20天（Postnatal days 10-20, P10-P20），相當(dāng)于人類(lèi)大約出生7到12個(gè)月的時(shí)間，在這個(gè)關(guān)鍵窗口期，用抗生素破壞微生物群的小鼠，成年后β細(xì)胞質(zhì)量減少25%；且這些小鼠在高脂飲食挑戰(zhàn)中，血糖調(diào)節(jié)能力比正常小鼠下降40%；更驚人的是人類(lèi)數(shù)據(jù)：當(dāng)研究者將7-12月齡嬰兒的糞便微生物移植給無(wú)菌小鼠時(shí)，受體小鼠的β細(xì)胞質(zhì)量比移植其他年齡段微生物的小鼠高出35%。這暗示人類(lèi)同樣存在一個(gè)代謝發(fā)育的"黃金窗口期"。出生后10天：決定一生血糖健康的關(guān)鍵期胰腺中的β細(xì)胞就像人體自帶的"胰島素工廠"，其數(shù)量在出生后經(jīng)歷爆發(fā)式增長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)：小鼠β細(xì)胞增殖高峰集中在出生后10-20天（P10-P20）階段，而此時(shí)腸道菌群也正經(jīng)歷劇烈變化：細(xì)菌多樣性在P12到P20期間增加3倍，真菌Candida屬在P12時(shí)占比達(dá)15%，到P20驟降至0.5%。

通過(guò)精準(zhǔn)的抗生素干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)：在P10-P20窗口期使用抗真菌藥物氟康唑（Fluconazole），β細(xì)胞質(zhì)量減少28%，成年后補(bǔ)充微生物只能部分修復(fù)損傷，證明這個(gè)時(shí)期的微生物信號(hào)具有不可逆的編程作用，就像蓋房子需要精準(zhǔn)的施工時(shí)間表，代謝系統(tǒng)的發(fā)育也需要微生物在正確的時(shí)間傳遞正確的信號(hào)。在眾多微生物中，一種名為都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌作用顯著。單聯(lián)定植（Monoassociation）該真菌的無(wú)菌小鼠，β細(xì)胞質(zhì)量提升42%，其促進(jìn)效果甚至超過(guò)常見(jiàn)腸道細(xì)菌（如大腸桿菌Escherichia coli提升35%），在糖尿病模型（NOD小鼠）中，早期定植該真菌使雄性小鼠糖尿病發(fā)病率降低60%。更令人振奮的是治療潛力：在β細(xì)胞損傷模型（鏈脲佐菌素STZ處理）中，補(bǔ)充C. dubliniensis使小鼠存活率提高75%，同時(shí)接受抗生素和該真菌的小鼠，β細(xì)胞質(zhì)量恢復(fù)正常。這改變了我們對(duì)念珠菌的認(rèn)知——某些菌株可能是代謝系統(tǒng)的天然保護(hù)者。

巨噬細(xì)胞：微生物刺激胰島的接收器，該研究揭示了一個(gè)精妙的信號(hào)傳遞鏈條：微生物通過(guò)特定分子結(jié)構(gòu)激活腸道免疫系統(tǒng)，胰島駐留巨噬細(xì)胞（Islet-resident macrophages）數(shù)量在P10-P20期間增加2倍，巨噬細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，直接刺激β細(xì)胞增殖。清除巨噬細(xì)胞（Liposoma巨噬細(xì)胞細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes）后，都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的促β細(xì)胞效應(yīng)全部消失。單細(xì)胞測(cè)序顯示：微生物定植使胰島巨噬細(xì)胞的MHC-II分子表達(dá)量提升50%這些細(xì)胞持續(xù)分泌IL-1β等因子，維持β細(xì)胞功能巨噬細(xì)胞就像微生物語(yǔ)言的接收器，把真菌信號(hào)轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞能理解的生長(zhǎng)指令。

C. dubliniensis比常見(jiàn)的白色念珠菌（C. albicans）為什么更具保護(hù)性？秘密藏在細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中：C. dubliniensis的甘露聚糖（Mannan）含量比C. albicans低40%，其幾丁質(zhì)（Chitin）層厚度減少30%，暴露出更多β-葡聚糖（β-glucan），改造甘露聚糖合成基因（Δoch突變株）后，促β細(xì)胞效果提升25%。通過(guò)圖像流式細(xì)胞術(shù)（Image Flow Cytometry）可見(jiàn)：保護(hù)性菌株的酵母形態(tài)細(xì)胞占比達(dá)85%，而致病菌株更多呈現(xiàn)菌絲形態(tài)。細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致TLR2受體激活效率相差3倍，就像不同的門(mén)鎖需要特定鑰匙，細(xì)胞壁成分決定了微生物信號(hào)能否被正確識(shí)別。
研究結(jié)果的臨床意義，對(duì)抗糖尿病的全新的治療策略：1.新生兒微生物干預(yù)：對(duì)剖腹產(chǎn)嬰兒補(bǔ)充特定真菌，使其糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低。2.抗生素使用后的修復(fù)：在兒童使用廣譜抗生素后，針對(duì)性補(bǔ)充C. dubliniensis可預(yù)防代謝損傷。3.成人β細(xì)胞再生：在糖尿病小鼠模型中，該真菌促進(jìn)β細(xì)胞再生的效果優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

生命早期微生物意義重審：重新定義"健康微生物"--傳統(tǒng)認(rèn)為的"致病菌"可能在特定生命階段發(fā)揮保護(hù)作用。精準(zhǔn)時(shí)序干預(yù)--就像疫苗接種有時(shí)間表，未來(lái)或建立"微生物發(fā)育時(shí)鐘"指導(dǎo)干預(yù)。跨代際健康影響--母親陰道微生物（含Candida）可能通過(guò)分娩影響子代代謝。

荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除，頻頻登刊Cell，Nature和Science。在該論文中，作者使用的就是荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑，來(lái)證明巨噬細(xì)胞是響應(yīng)真菌信號(hào)，刺激胰島β細(xì)胞增殖的中間橋梁作用。如果您也在研究巨噬細(xì)胞，需要訂購(gòu)，就可以隨時(shí)聯(lián)系大中華代理商靶點(diǎn)科技（Target Technology），專(zhuān)業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)給您巨噬細(xì)胞清除提供整套解決方案。

原始文獻(xiàn)：

Jennifer Hampton Hill et al., Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development. Science387,eadn0953(2025). DOI:10.1126/science.adn0953