《Nature》：巨噬細(xì)胞利用肝細(xì)胞谷氨酸促進(jìn)肝臟再生

2025年3月26日，西班牙國家癌癥研究中心研究人員，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration"的研究性論文。該研究First發(fā)現(xiàn)谷氨酸通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝促進(jìn)肝臟再生的機(jī)制。研究顯示，非常規(guī)的RPB5前折疊蛋白相互作用物1（URI1）通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺合成酶（GS）的活性，影響肝臟再生，當(dāng)URI1在肝臟中被耗盡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致谷氨酸水平上升，谷氨酸會(huì)重新編程巨噬細(xì)胞的代謝，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌生長因子，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和肝臟再生。

肝臟再生是通過肝細(xì)胞的增殖實(shí)現(xiàn)的。肝細(xì)胞產(chǎn)生一種名為谷氨酰胺合成酶（GS）的蛋白質(zhì)，它能調(diào)節(jié)谷氨酸水平，在再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)谷氨酰胺合成酶被抑制時(shí)，血液循環(huán)中的谷氨酸含量會(huì)增加，從而加速肝臟再生。當(dāng)肝臟受到急性損傷時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況：谷氨酰胺合成酶活性降低，血液中的谷氨酸含量增加，并由此與骨髓建立連接，通過血液，谷氨酸到達(dá)骨髓，進(jìn)而在那里激活單核細(xì)胞，然后單核細(xì)胞會(huì)到達(dá)肝臟，并在此過程中變成巨噬細(xì)胞。非常規(guī)的RPB5前折疊蛋白相互作用物1（URI1），它與肝周細(xì)胞中的谷氨酰胺合成酶（GS）共定位、結(jié)合并激活谷氨酰胺合成酶（GS）。小鼠肝周肝細(xì)胞中基因GS或URI1的缺失會(huì)增加循環(huán)谷氨酸水平，從而加速三分之二肝切除后的肝臟再生。相反，小鼠肝細(xì)胞URI1的過度表達(dá)會(huì)阻礙肝臟恢復(fù)，而通過補(bǔ)充谷氨酸或基因GS缺失可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。谷氨酸代謝可重新編程骨髓來源的巨噬細(xì)胞，穩(wěn)定HIF1α，后者轉(zhuǎn)錄激活WNT3，從而促進(jìn)YAP1依賴的肝細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝臟再生。URI1對谷氨酸合成酶的調(diào)節(jié)是一種維持谷氨酸水平最佳狀態(tài)的機(jī)制，可能根據(jù)人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和營養(yǎng)供應(yīng)對肝臟生長進(jìn)行時(shí)空微調(diào)。因此，在急性和慢性損傷模型中，包括谷氨酸水平低的肝硬化小鼠、肝切除術(shù)后早期死亡的小鼠以及接受90%肝切除術(shù)的小鼠，谷氨酸的補(bǔ)充可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和存活。此外，URI1和GS在人肝細(xì)胞中的表達(dá)與免疫細(xì)胞中的WNT3在肝病各階段均相關(guān)。因此，補(bǔ)充谷氨酸可以支持肝再生，使等待移植或肝切除術(shù)后恢復(fù)的患者受益。

補(bǔ)充谷氨酸治療急性、慢性肝損傷作用

在四氯化碳（CCL4）誘導(dǎo)的動(dòng)物肝損傷模型中，無論是急性肝損傷還是慢性肝損傷，谷氨酸補(bǔ)充(1%濃度)都可以增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖，并延長了生存期。將谷氨酸治療與門體分流術(shù)相結(jié)合，在小鼠90%肝切除術(shù)模型中，可以顯著提高肝細(xì)胞的增殖率，縮短肝臟再生時(shí)間，恢復(fù)完整的肝功能并防止衰竭。

總之，結(jié)果表明，URI1通過調(diào)節(jié)GS活性來控制谷氨酸水平，肝臟和骨髓通過谷氨酸建立連接。谷氨酸通過血液到達(dá)骨髓，并激活其中的單核細(xì)胞。隨后，單核細(xì)胞進(jìn)入肝臟，并在此過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞。肝臟再生是由骨髓中被谷氨酸激活的單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞促進(jìn)的，也是必需的。這項(xiàng)研究不僅揭示了肝臟再生的一個(gè)新的分子機(jī)制，還為肝臟疾病的治療提供新的策略。

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原始文獻(xiàn)

Rigual, M.d.M., Angulo-Aguado, M., Zagorac, S. et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6